新常态下高效兽药制剂的研发胶南

新常态下高效兽药制剂的研发

对兽药制剂使用效果影响的四大因素：

一、药物活性；

二、制剂技术；

三、增效技术；

四、免疫调节剂。

中国是制药大国，但不是制药强国，对于研制开发制剂的兽药企业来说，最核心的竞争力无疑来自具有自主知识产权的新产品。而要想生产出疗效确实，又符合兽药市场要求的制剂产品，首先要了解影响兽药制剂使用效果的因素并将其克服。

一、抗菌增效剂

目前，许多病原都对细菌产生了耐药性，据教授介绍，自2006年以来在我国发生的猪高热病疫情中，从发病猪场分离出的致病性大肠杆菌对四环素类（土霉素、金霉素、多西环素）、磺胺类、半合成青霉素类、氟喹诺酮类等多种抗菌药物都不敏感或敏感性极差。而增效剂的应用，可以增加抗菌药物的抗菌效果，提高其对细菌的敏感性。目前兽医临床上常用的有β内酰胺结构抗生素增效剂和磺胺类药物增效剂。

Β-内酰胺结构抗生素增效剂常用的β内酰胺结构抗生素增效剂有克拉维酸和舒巴坦，与阿莫西林、氨苄西林、头孢菌素类的配比为1：2或1：4时，对金葡菌、链球菌由大于1000微克/毫升减小至0.1微克/毫升。因此，操教授建议，β内酰胺结构抗生素在制成制剂时一定要加入增效剂，例如，阿莫西林、氨苄西林、头孢噻呋等做制剂，与克拉维酸或舒巴坦的比例为1：4时，制成油乳剂或混悬剂效果较好。

磺胺类药物增效剂常用的主要有三甲氧苄氨嘧啶（TMP）、二甲氧苄氨嘧啶（DVD）和二甲氧甲基苄氨嘧啶（OMP）三种。TMP可使磺胺类药物的药效增加2～15倍，例如，磺胺对甲氧嘧啶混饲治疗有效剂量为1650克/吨饲料，如果配合增效剂，磺胺对甲氧嘧啶500克配合TMP100克，疗程3～5天即可。如果疗程为2周时剂量可减半。另外，单用磺胺嘧啶注射剂量为75毫克/千克体重，加TMP后，磺胺嘧啶注射剂量为25毫克/千克体重。

由于二氨基嘧啶类药物TMP、DVD、OMP的作用机制独特，可影响细菌的叶酸代谢，所以不仅对磺胺类药物有抗菌协同增效作用，而且对绝大部分抗菌药物表现有增效作用。

可与TMP组方的抗菌药物还有庆大霉素、氟甲砜霉素、阿米卡星等，其中阿米卡星＋TMP组方对大肠杆菌（包括各种变异性大肠杆菌）特别敏感。剂量比为1：1~10，如果是溶液剂或注射剂时，尽可能采用适当溶媒溶解TMP，而不要使TMP形成乳酸盐，以免干扰主药的稳定性。

二、药物活性

要保证制剂的药效，最基本的一点就是制剂的成分要与疾病、与病原相匹配，如果是防制病毒病的制剂反而加入了抗菌药成分，那么就会造成南辕北辙，而且浪费人力、物力。

教授在此举了一个非常典型的例子，近几年附红细胞体病在我国的流行较为严重，一些专家认为附红细胞体病的病原是立克次氏体，所以很多针对附红细胞体病的治疗药物主要成分都是磺胺类药物。

但是根据近几年对猪附红细胞体病病原的基因序列（16SrRNA）分析表明，该病原不应属于立克次氏体，而是属于支原体属。多数学者认为猪附红细胞体应改名为猪嗜血支原体（Mycolasmahaemosuis，Messick等2000；Neimark等，2001）。

因此，治疗附红细胞体病药物制剂的主要成分必须选取对支原体敏感的药物，而不是对立克次氏体敏感的药物。所以，治疗附红细胞体病的药物制剂成分首选应为四环素类：盐酸多西环素（强力霉素）、金霉素、土霉素、四环素，其中盐酸多西环素最有效。

三、制剂技术

制剂技术如微丸、微囊、微球、纳米乳、纳米粒等制剂技术。兽药制剂在应用过程中往往会因为某种成分有强烈的苦味而影响畜禽采食，对嗅觉较敏感猪的采食量则影响更大，同时还有药物不稳定、刺激性大、容易在胃肠内失活等缺点，从而影响制剂的效果。针对此问题，有博士提出，采用微囊化技术可克服这些缺点，提高制剂效果。

首先微囊化技术可掩盖药物的不适味道及气味，如，恩诺沙星有极其强烈的苦味，会影响猪只的适口性，如果采用了微囊化技术则会掩盖其苦味，提高动物的适口性，金冠牧业开发出的康诺欣就属于这种产品；

其次可提高药物的稳定性，药物制粒受温度的影响（伊维菌素），或在饲料中添加用药或饮水添加用药时受光、氧、饲料酶、矿物质等影响（维生素类药物），从而会降低药效，而如果采用此技术则会提高药物的稳定性；

同时可减少药物在胃肠内失活及刺激性，减少药物的配伍变化，对药物可达到缓释或控释作用，绝大部分氟喹诺酮类药物微囊化后，可使消除半衰期增加数倍。

另外，微囊化技术还具有靶向治疗作用，被动靶向技术与主动靶向技术使药物在体内定向分布，使某一个系统或组织内的药物浓度增加。

四、免疫调节剂

近年来，我国畜禽免疫抑制病的发生越来越普遍，从而造成畜禽免疫力低下，引起多种疫病的混合感染，这也是近年来畜禽疾病难治疗的主要原因之一。

针对这种情况，无论应用多好的药物都不会有明显的效果，而应用免疫调节剂，提高畜禽自身的抗病能力，是保证药物发挥效果的根本。因此，操博士提出“提高整体免疫机能、恢复元气，是目前控制畜禽疾病之根本”。

常用的免疫调节剂主要有细胞免疫调节剂、体液免疫调节剂和免疫抗炎中草药调节剂。

细胞免疫调节剂左旋咪唑兼有细胞免疫和体液免疫调节作用，以细胞免疫调节作用为主，它能使免疫功能低下的畜禽恢复到正常水平。饲料中的添加剂量为0.002%，可连续添加2~3周。

体液免疫调节剂体液免疫调节剂主要有冬虫夏草、人参、淫羊藿、黄芪、甘草、党参、白术、山药、何首乌、五加皮、当归、牡丹皮、肉苁蓉、玄参、女贞子、荆芥、升麻、天冬、黄精、墨旱莲、鸡血藤、百合、防风、桑叶、大青叶等。

黄芪多糖作为免疫调节剂的饲料添加量为0.012%，可连用3～8周。另外，甘草被有关专家称为最具发展潜能的免疫抗炎中草药制剂，甘草的主要成分之一甘草酸具有非特异性免疫调节作用，主要是增强细胞免疫作用，可增强吞噬功能，消除抑制性Mψ的抑制活性，还可选择性地增强辅助性T淋巴细胞的增殖能力和活性。协同白细胞介素（IL-2）作用，使NK细胞活性及其增殖作用加强。作为免疫调节剂，其在饲料中添加剂量为0.006%。

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